Od lat naukowcy i lekarze wiedzą, że szczepionki przeciwko COVID-19 oparte na mRNA, choć niezwykle skuteczne i powszechnie bezpieczne, niosą ze sobą niewielkie, ale realne ryzyko wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego – stanu zapalnego mięśnia sercowego – szczególnie u młodych mężczyzn i nastolatków.

Zespół badawczy ze Stanford Medicine zidentyfikował precyzyjny mechanizm biologiczny stojący za tym zjawiskiem, oferując nie tylko jaśniejszy obraz naukowy, ale także potencjalną drogę do całkowitego zapobiegania tej chorobie.

Odkrycia opublikowane w czasopiśmie Science Translational Medicine stanowią ważny krok naprzód w zrozumieniu, w jaki sposób układ odpornościowy może, w rzadkich przypadkach, skierować swoje potężne mechanizmy obronne przeciwko samemu narządowi, który powinien chronić.

Rzadkie, ale realne ryzyko

Zanim zagłębimy się w szczegóły naukowe, warto spojrzeć na ryzyko z szerszej perspektywy. Szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 zostały podane kilka miliardów razy na całym świecie i były gruntownie badane pod kątem bezpieczeństwa. Częstość występowania zapalenia mięśnia sercowego związanego ze szczepieniem po pierwszej dawce wynosi około 1 na 140 000 zaszczepionych osób. Po drugiej dawce odsetek ten wzrasta do około 1 na 32 000. Wśród zaszczepionych mężczyzn w wieku 30 lat i poniżej – grupy najbardziej narażonej – wskaźnik ten wzrasta do około 1 na 16 750.

Liczby te są niewielkie, ale nie są zerowe. Dla osób, u których wystąpiły ciężkie przypadki, konsekwencje mogą być poważne, w tym hospitalizacje, pobyty na oddziale intensywnej terapii, a w bardzo rzadkich przypadkach śmierć.

Dr Joseph Wu, dyrektor Stanford Cardiovascular Institute i główny autor badania, szybko podkreśla, że ​​stan ten zazwyczaj można kontrolować. „To nie jest zawał serca w tradycyjnym rozumieniu” – powiedział. „Nie dochodzi do zablokowania naczyń krwionośnych, jak w przypadku większości typowych zawałów serca. Kiedy objawy są łagodne, a stan zapalny nie spowodował strukturalnego uszkodzenia serca, po prostu obserwujemy tych pacjentów, aby upewnić się, że wracają do zdrowia”.

Równie szybko zauważa szerszy kontekst: samo zakażenie COVID-19 ma około dziesięć razy większe prawdopodobieństwo wywołania zapalenia mięśnia sercowego niż szczepionka mRNA opracowana w celu zapobiegania temu zakażeniu — nie wspominając o wszystkich innych poważnych powikłaniach, jakie może wywołać ta choroba.

Podążając śladem dwóch białek

Zespół ze Stanford rozpoczął swoje badania od analizy próbek krwi pobranych od osób zaszczepionych przeciwko COVID-19, porównując te, u których rozwinęło się zapalenie mięśnia sercowego, z tymi, u których ono nie wystąpiło. We krwi osób, u których wystąpiło zapalenie serca, wyraźnie wyróżniały się dwa białka: CXCL10 i IFN-gamma.

Obie należą do kategorii cząsteczek zwanych cytokinami – chemicznych przekaźników, których komórki układu odpornościowego używają do komunikacji między sobą. Wu opisał tę parę jako działającą jak zgrany zespół, z których każdy odgrywa odrębną, ale uzupełniającą się rolę w napędzaniu procesu zapalnego, który ostatecznie uszkadza serce.

Aby zrozumieć, jak powstają te białka, naukowcy przeprowadzili eksperymenty laboratoryjne. Wygenerowali ludzkie komórki odpornościowe zwane makrofagami – agresywnymi obrońcami pierwszej linii układu odpornościowego – i poddali je działaniu szczepionek mRNA w kontrolowanych warunkach na szalkach. Makrofagi zareagowały, uwalniając szereg cytokin, a białko CXCL10 było produkowane w szczególnie znaczących ilościach.

Po wprowadzeniu do szalki drugiego rodzaju komórek odpornościowych – limfocytów T, które pełnią rolę mobilnych strażników zdolnych do rozpoznawania specyficznych zagrożeń i wzmacniania odpowiedzi immunologicznej – lub po prostu umieszczeniu limfocytów T w płynie, w którym zanurzone były makrofagi poddane działaniu szczepionki, produkcja IFN-gamma gwałtownie wzrosła. Limfocyty T wystawione na działanie samej szczepionki, bez środowiska warunkowanego przez makrofagi, wytwarzały jedynie przeciętne ilości IFN-gamma. Odkrycie to ustaliło jasną sekwencję: makrofagi są głównym źródłem CXCL10, a limfocyty T głównym źródłem IFN-gamma, przy czym ten drugi jest zależny od sygnałów pochodzących od tych pierwszych.

Potwierdzenie uszkodzeń w systemach żywych

Aby potwierdzić, że ta dwubiałkowa kaskada rzeczywiście powoduje uszkodzenie serca, naukowcy zwrócili się ku modelom mysim. Młode samce myszy zostały zaszczepione i wykazywały podwyższony poziom troponiny sercowej – białka uwalnianego do krwiobiegu w przypadku uszkodzenia komórek mięśnia sercowego, będącego standardowym markerem klinicznym stosowanym do diagnozowania uszkodzenia serca u ludzi.

Badanie tkanki serca myszy wykazało infiltrację makrofagów i neutrofili, kolejnej klasy agresywnych komórek układu odpornościowego. Ten rodzaj inwazji komórek układu odpornościowego do tkanki serca obserwuje się również u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego po szczepieniu. Problem z tymi komórkami polega na tym, że w swojej gorliwości do walki z postrzeganymi zagrożeniami mogą one powodować uszkodzenia w zdrowej tkance – w tym w delikatnych komórkach mięśnia sercowego.

Gdy naukowcy zablokowali aktywność CXCL10 i IFN-gamma, infiltracja ta uległa znacznemu zmniejszeniu, a poziom troponiny sercowej spadł, mimo że ogólna odpowiedź immunologiczna na szczepionkę pozostała w dużej mierze nienaruszona. Było to przełomowe odkrycie: sugerowało, że uszkodzenie zapalne serca może być niezależne od ochronnej funkcji immunologicznej szczepionki.

Zespół poszedł o krok dalej, wykorzystując najnowocześniejszą technologię opracowaną w laboratorium Wu. Ludzkie komórki skóry lub krwi można przekształcić w puste komórki macierzyste, a następnie nakierować na różnicowanie w komórki mięśnia sercowego, makrofagi i komórki wyściełające naczynia krwionośne. Komórki te można następnie łączyć w maleńkie, kuliste struktury, które naśladują bicie i kurczenie się prawdziwej tkanki serca – co naukowcy nazywają „sferoidami sercowymi”.

Po podaniu tym sferoidom serca płynu wzbogaconego cytokinami, pochodzącego z komórek układu odpornościowego stymulowanych szczepionką, markery stresu serca znacząco wzrosły, a zdolność sferoidów do rytmicznego kurczenia się została upośledzona. Po zastosowaniu inhibitorów cytokin, znaczna część tych uszkodzeń została odwrócona.

Związek sojowy wkracza do gry

Po opracowaniu mechanizmu powstawania urazów Wu i jego zespół zajęli się kwestią o charakterze praktycznym: czy można coś zrobić, aby im zapobiec?

Wu postawił hipotezę opartą na wcześniejszych badaniach. Wcześniej badał związek zwany genisteiną – naturalnie występującą, lekko estrogenopodobną substancją występującą w soi – i odkrył, że ma on znaczące właściwości przeciwzapalne. Praca ta, opublikowana w czasopiśmie „Cell” w 2022 roku, wykazała zdolność genisteiny do ochrony naczyń krwionośnych i tkanki serca przed innym rodzajem stanu zapalnego.

Związek z zapaleniem mięśnia sercowego wydawał się prawdopodobny z kilku powodów. Schorzenie to dotyka nieproporcjonalnie częściej mężczyzn, a estrogeny mają znane działanie przeciwzapalne. Genisteina, która słabo naśladuje estrogen, może oferować niektóre z tych korzyści ochronnych bez hormonalnych skutków ubocznych, charakterystycznych dla silniejszych związków.

Zespół Wu przeprowadził równoległą serię eksperymentów, w których komórki, sferoidy serca i myszy były wstępnie traktowane genisteiną przed podaniem szczepionki lub kombinacji CXCL10 i IFN-gamma. W każdym przypadku genisteina znacząco zmniejszyła szkodliwy wpływ na tkankę serca.

Wersja genisteiny użyta w tych eksperymentach była znacznie czystsza i bardziej skoncentrowana niż ta dostępna w typowych suplementach diety. Wu przyznał to rozróżnienie, zwracając jednocześnie uwagę na podstawowy profil bezpieczeństwa tego związku. „Nikt nigdy nie przedawkował tofu” – zauważył.

Szersze implikacje dla technologii mRNA

Odkrycia te niosą ze sobą implikacje wykraczające poza szczepienia przeciwko COVID-19. Naukowcy sugerują, że podwyższona sygnalizacja cytokin prozapalnych może być ogólną cechą szczepionek opartych na mRNA – konsekwencją fundamentalnej odpowiedzi immunologicznej organizmu na obcy materiał genetyczny.

W szczególności interferon gamma jest elementem podstawowego mechanizmu obronnego przed wirusami i innymi patogenami. Jest niezbędny do wytworzenia skutecznej odpowiedzi immunologicznej, ale wytwarzany w dużych ilościach może wywołać stan zapalny, który uszkadza białka strukturalne w mięśniu sercowym. Tego rodzaju wzmożona aktywność cytokin może wpływać również na narządy poza sercem, a wstępne dowody wskazują na podobne skutki w płucach, wątrobie i nerkach.

Wu zwrócił również uwagę, że zapalenie mięśnia sercowego nie jest unikalne dla szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 – inne rodzaje szczepionek również mogą je powodować, a samo zakażenie COVID-19 jest silniejszym czynnikiem wyzwalającym. Jednak wzmożone zainteresowanie opinii publicznej szczepionkami przeciwko COVID-19 sprawiło, że nawet łagodne objawy kardiologiczne po szczepieniu są częściej badane i diagnozowane, co tworzy pełniejszy obraz ryzyka niż w przypadku innych szczepionek.

Co będzie dalej?

Badania otwierają szereg kierunków przyszłych prac. Jednym z ważnych kierunków jest opracowanie strategii zmniejszających ryzyko zapalenia mięśnia sercowego bez osłabiania ochronnej odpowiedzi immunologicznej, która sprawia, że ​​szczepionki mRNA są tak skuteczne. Genisteina jest jednym z kandydatów, jednak droga od wyników badań laboratoryjnych do zastosowań klinicznych wymaga dalszych, szeroko zakrojonych badań.

Kolejnym obszarem zainteresowania jest zrozumienie, dlaczego młodzi mężczyźni są nieproporcjonalnie dotknięci tą chorobą. Rola różnic hormonalnych w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej jest obecnie przedmiotem intensywnych badań, a estrogenopodobne działanie genisteiny wskazuje na jeden z możliwych aspektów tej historii.

Na razie odkrycia zespołu ze Stanford dostarczają najwyraźniejszego jak dotąd mechanistycznego wyjaśnienia, dlaczego szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 czasami powodują zapalenie mięśnia sercowego — i sugerują, że stan ten, choć w niektórych przypadkach poważny, można leczyć za pomocą ukierunkowanych interwencji, które zachowują podstawowe korzyści szczepionki, chroniąc jednocześnie serce.

Badanie zostało wsparte przez Narodowe Instytuty Zdrowia i Fundację Gootter-Jensen.